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???? 慢性髓系白血?。╟hronic myelogenous leukemia，CML）简称慢粒，是一种发生在多能造血干细胞的恶性骨髓增生性肿瘤（获得性造血干细胞恶性克隆性疾病），主要涉及髓系。外周血粒细胞显著增多并有不成熟性，在受累的细胞系中，可找到Ph染色体和（或）BCR-ABL融合基因。病程发展缓慢，脾大。CML分为慢性期（chronic phase，CP）、加速期（accelerated phase，AP）和最终急变期（blastic phase or blast crisis，BP／BC）。

?? ??【发病情况】

??? 我国白血病发病率约为3～4／10万。在恶性肿瘤所致的死亡率中，白血病居第6位（男）和第7位（女）；儿童及35岁以下成人中则居第1位。

??? 我国AL比CL多见（约5.5∶1），其中AML最多（1.62／10万），其次为ALL（0.69／10），CML（0.39／10万），CLL少见（0.05／10万）。男性发病率略高于女性（1.81∶1）。成人AL中以AML多见，儿童以ALL多见。CML随年龄增长而发病率逐渐升高。CLL在50岁以后发病才明显增多。

??? 我国白血病发病率与亚洲其他国家相近，低于欧美国家。尤其是CLL不足白血病的5％，而在欧美国家则占25％～30％。

??? 【病因和发病机制】

??? 人类白血病的病因尚不完全清楚。

?? ?（一）生物因素

??? 主要是病毒感染和免疫功能异常。成人T细胞白血病／淋巴瘤（ATL）可由人类T淋巴细胞病毒I型（human T lymphocytotrophic virus-I，HTLV-I）所致。病毒感染机体后，作为内源性病毒整合并潜伏在宿主细胞内，一旦在某些理化因素作用下，即被激活表达而诱发白血病；或作为外源性病毒由外界以横向方式传播感染，直接致病。部分免疫功能异常者，如某些自身免疫性疾病患者白血病危险度会增加。

? ??（二）物理因素

??? 包括X射线、γ射线等电离辐射。早在1911年首次报道了放射工作者发生白血病的病例。日本广岛及长崎受原子弹袭击后，幸存者中白血病发病率比未受照射的人群高30倍和17倍?；颊叨辔狝L和CML。研究表明，大面积和大剂量照射可使骨髓抑制和机体免疫力下降，DNA突变、断裂和重组，导致白血病的发生。

?? ?（三）化学因素

??? 多年接触苯以及含有苯的有机溶剂与白血病发生有关。乙双吗啉是乙亚胺的衍生物，具有极强的致染色体畸变和致白血病作用?？怪琢鲆┪镏型榛梁屯仄艘旃姑涪蛞种萍劣兄掳籽〉淖饔谩；镏仕碌陌籽∫訟ML为多。

? ??（四）遗传因素

??? 家族性白血病约占白血病的0.7％。单卵孪生子，如果一个人发生白血病，另一个人的发病率为1／5，比双卵孪生者高12倍。Down综合征（唐氏综合征）有21号染色体三体改变，其白血病发病率达50／10万，比正常人群高20倍。先天性再生障碍性贫血（Fanconi贫血）、Bloom综合征（侏儒面部毛细血管扩张）、共济失调-毛细血管扩张症及先天性免疫球蛋白缺乏症等患者的白血病发病率均较高，表明白血病与遗传因素有关。

? ??（五）其他血液病

??? 某些血液病最终可能发展为白血病，如骨髓增生异常综合征、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、阵发性睡眠性血红蛋白尿症等。

??? 白血病的发生可能是多步骤的，目前认为至少有两类分子事件共同参与发病，即所谓的"二次打击"学说。其一，各种原因所致的造血细胞内一些基因的决定性突变（如ras、myc等基因突变），激活某种信号通路，导致克隆性异常造血细胞生成，此类细胞获得增殖和（或）生存优势、多有凋亡受阻；其二，一些遗传学改变（如形成PML／RARA等融合基因）可能会涉及某些转录因子，导致造血细胞分化阻滞或分化紊乱。

???? 【临床表现和实验室检查】

??? CML在我国年发病率为0.39～0.99／10万。在各年龄组均可发病，国内中位发病年龄45～50岁，男性多于女性。起病缓慢，早期常无自觉症状?；颊呖梢蚪】导觳榛蛞蚱渌膊【鸵绞辈欧⑾盅笠斐；蚱⒋蠖蝗氛?。

??? （一）慢性期（CP）

??? CP一般持续1～4年?；颊哂蟹α?、低热、多汗或盗汗、体重减轻等代谢亢进的症状，由于脾大而自觉有左上腹坠胀感。常以脾脏肿大为最显著体征，往往就医时已达脐或脐以下，质地坚实，平滑，无压痛。如果发生脾梗死，则脾区压痛明显，并有摩擦音。肝脏明显肿大较少见。部分患者胸骨中下段压痛。当白细胞显著增高时，可有眼底充血及出血。白细胞极度增高时，可发生"白细胞淤滞症"。

??? 1．血象? 白细胞数明显增高，常超过20×109／L，可达100×109／L以上，血片中粒细胞显著增多，可见各阶段粒细胞，以中性中幼、晚幼和杆状核粒细胞居多；原始（Ⅰ+Ⅱ）细胞＜10％；嗜酸、嗜碱性粒细胞增多，后者有助于诊断。血小板多在正常水平，部分患者增多；晚期血小板渐减少，并出现贫血。

??? 2．中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP） 活性减低或呈阴性反应。治疗有效时NAP活性可以恢复，疾病复发时又下降，合并细菌性感染时可略升高。

??? 3．骨髓? 骨髓增生明显至极度活跃，以粒细胞为主，粒红比例明显增高，其中中性中幼、晚幼及汗状核粒细胞明显增多，原始细胞＜10％。嗜酸、嗜碱性粒细胞增多。红细胞相对减少。巨核细胞正?；蛟龆?，晚期减少。偶见Gaucher样细胞。

??? 4．细胞遗传学及分子生物学改变? 95％以上的CML细胞中出现Ph染色体（小的22号染色体），显带分析为t（9；22）（q34；q11）。9号染色体长臂上C-ABL原癌基因易位至22号染色体长臂的断裂点簇集区（BCR）形成BCR-ABL融合基因。其编码的蛋白主要为P210，P210具有酪氨酸激酶活性，导致CML发生。Ph染色体可见于粒、红、单核、巨核及淋巴细胞中。 5％的CML有BCR-ABL融合基因阳性而Ph染色体阴性。

??? 5．血液生化 ?血清及尿中尿酸浓度增高。血清乳酸脱氢酶增高。

?? ?（二）加速期（AP）

??? 常有发热、虚弱、进行性体重下降、骨骼疼痛，逐渐出现贫血和出血。脾持续或进行性肿大。原来治疗有效的药物无效。AP可维持几个月到数年。外周血或骨髓原始细胞≥10％，外周血嗜碱性粒细胞＞20％，不明原因的血小板进行性减少或增加。除Ph染色体以外又出现其他染色体异常，如+8、双Ph染色体、17号染色体长臂的等臂（i17q）等。粒-单系祖细胞（CFU-GM）培养，集簇增加而集落减少，骨髓活检显示胶原纤维显著增生。

??? （三）急变期（BC）

??? 为CML的终末期，临床与AL类似。多数急粒变，少数为急淋变或急单变，偶有巨核细胞及红细胞等类型的急性变。急性变预后极差，往往在数月内死亡。外周血中原粒+早幼粒细胞＞30％，骨髓中原始细胞或原淋+幼淋或原单+幼单＞20％，原粒+早幼粒细胞＞50％，出现髓外原始细胞浸润。

???? 【诊断和鉴别诊断】

??? 凡有不明原因的持续性白细胞数增高，根据典型的血象、骨髓象改变，脾大，Ph染色体阳性或BCR-ABL融合基因阳性即可作出诊断。Ph染色体尚可见于2％AML、5％儿童ALL及25％成人ALL，应注意鉴别。不具有Ph染色体和BCR-ABL融合基因而临床特征类似于CML的疾病归入骨髓增生异常综合征／骨髓增生性肿瘤。其他需要鉴别的疾病如下。

? ??（一）其他原因引起的脾大

??? 血吸虫病、慢性疟疾、黑热病、肝硬化、脾功能亢进等均有脾大。但各病均有各自原发病的临床特点，并且血象及骨髓象无CML的典型改变。Ph染色体及BCR-ABL融合基因均阴性。

? ??（二）类白血病反应

??? 常并发于严重感染恶性肿瘤等基础疾病，并有相应原发病的临床表现。粒细胞胞质中常有中毒颗粒和空泡。嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞不增多。NAP反应强阳性。Ph染色体及BCR-ABL融合基因阴性。血小板和血红蛋白大多正常。原发病控制后，白细胞恢复正常。

? ??（三）骨髓纤维化

??? 原发性骨髓纤维化脾大显著，血象中白细胞增多，并出现幼粒细胞等，易与CMi混淆。但骨髓纤维化外周血白细胞数一般比CML少，多不超过30×109／L。NAP阳性。此外，幼红细胞持续出现于外周血中，红细胞形态异常，特别是泪滴状红细胞易见。Ph染色体及BCR-ABL融合基因阴性。部分患者存在JAK2V617F基因突变。多次多部位骨髓穿刺干抽。骨髓活检网状纤维染色阳性。

?? ??【治疗】

??? CML治疗应着重于慢性期早期，避免疾病转化，力争细胞遗传学和分子生物学水平的缓解，一旦进入加速期或急变期（统称进展期）则预后不良。

??? CML CP的治疗如下。

? ??（一）细胞淤滞症的紧急处理

??? 见本章第二节，需并用羟基脲和别嘌醇。对于白细胞计数极高或有淤滞综合征表现的CP患者，可以行治疗性白细胞单采。明确诊断后，首选伊马替尼。

?? ?（二）分子靶向治疗

??? 第一代酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）甲磺酸伊马替尼（imatinib mesylate，IM）为2-苯胺嘧啶衍生物，能特异性阻断ATP在abl激酶上的结合位置，使酪氨酸残基不能磷酸化，从而抑制BCR-ABL阳性细胞的增殖。IM也能抑制另外两种酪氨酸激酶：c-kit和PDGF-R（血小板衍生的生长因子受体）的活性。8年无事件生存率达81％，总体生存率（overall survival，OS）可达85％。完全细胞遗传学缓解率83％，且随治疗时间延长疗效提高。IM需要终身服用，治疗剂量400mg／d。治疗期间应定期检测血液学、细胞遗传学、分子生物学反应，据此调整治疗方案?？煞⑸紫赴⒀“寮跎俸推堆难貉Ф拘砸约八?、肌痉挛、腹泻、恶心、肌肉骨骼痛、皮疹、腹痛、肝酶升高、疲劳、关节痛和头痛等非血液学毒性。随意减、停药物容易产生BCR-ABL激酶区的突变，发生继发性耐药。使用IM的患者约10％～15％出现疾病进展。IM耐药与基因点突变、BCR-ABL基因扩增和表达增加、P糖蛋白过度表达有关。针对IM治疗的评价和调整需要根据患者对药物的反应作出。CML治疗反应定义及疗效标准详见表6-9-5和表6-9-6。治疗目标为18个月内获得完全细胞遗传学反应（CCyR）。服药的依从性以及严密监测对于获得最佳疗效非常关键。

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? ??IM治疗失败时需进行BCR-ABL基因突变的分析，治疗失败的患者可以选用第二代TKI，也可以进行异基因造血干细胞移植，对于具有T3151突变的CML患者，不适合TKI治疗，宜立即行异基因造血干细胞移植或参加临床试验。

??? （三）干扰素

??? 干扰素（interferon-α，IFN-α）是分子靶向药物出现之前的首选药物。目前用于不适合TKI和allo-HSCT的患者。常用剂量300万～500万U／（m2·d）皮下或者肌肉注射，每周3～7次，坚持使用，推荐和小剂量阿糖胞苷合用，阿糖胞苷常用剂量10～20mg／（m2·d），每个月连用10天。CCyR率约为13％，但有效者10年生存率可达70％，约50％的有效者可以获得长期生存。主要副作用包括乏力、发热、头痛、纳差、肌肉骨骼酸痛等流感样症状和体重下降、肝功能异常等，可引起轻到中度的血细胞减少。预防性使用对乙酰氨基酚等能够减轻流感样症状。

? ??（四）其他药物治疗

??? 1．羟基脲（hydroxyurea，HU） 细胞周期特异性化疗药，起效快，用药后两三天白细胞即下降，停药后又很快回升。常用剂量为3g／d，分2次口服，待白细胞减至20×109／L左右时，剂量减半。降至10×109／L时，改为小剂量（0.5～1g／d）维持治疗。需经常检查血象，以便调节药物剂量。耐受性好，单独应用HU的CP患者中位生存期约为5年。单独应用HU目前限于高龄、具有并发症、TKI和IEN-α均不耐受的患者以及用于高白细胞淤滞时的降白细胞处理。

??? 2．其他药物 ?包括阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）、高三尖杉酯碱（homoharringtonine，HHT）、砷剂、白消安等。

? ??（五）异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）

??? 是唯一可治愈CML的方法。随着移植技术的进步，CP患者全相合allo-HSCT术后5年OS可达80％，allo-HSCT治疗CML CP的治疗相关死亡率已经下降到10％以下。但由于allo-HSCT相关毒性，自IM应用以来，患者如有移植意愿以及具备以下条件，方考虑选择allo-HSCT：新诊断的儿童和青年；依据年龄、脾脏大小、血小板计数和原始细胞数等综合的疾病进展风险预测可能性高者，并具有全相合供者的年轻患者；TKI治疗失败或者不耐受的患者。#p#分页标题#e#

??? 进展期CML的治疗如下。

??? AP和BC统称为CML的进展期。CML进入进展期之后，需要评估患者的细胞遗传学、分子学BCR-ABL水平以及BCR-ABL的突变。AP患者，如果既往未使用过TKI治疗，可以采用加量的一代或者二代TKI（IM600～800mg／d或尼洛替尼800mg／d或达沙替尼140mg／d）使患者回到CP，立即行allo-HSCT治疗。BC患者，明确急变类型后，可以在加量的TKI基础上，加以联合化疗方案使患者回到CP后，立即行allo-HSCT治疗。Allo-HSCT干细胞来源不再受限于全相合供体，可以考虑行亲缘单倍体移植。移植后需辅以TKI治疗以减少复发，并可以行预防性供体淋巴细胞输注以增加疗效。移植后的复发可以通过供体淋巴细胞输注联合或不联合TKI治疗重新获得缓解。

??? 进展期CML总体预后不佳，明显不如CP的移植效果，TKI可以改善移植预后。有报道称TKI联合allo-HSCT治疗进展期CML，3年OS达59％。

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??? 除allo-HSCT外，进展期CML还可采用单用TKI，联合化疗，干扰素治疗或其他治疗，疗效有限且不能持久。